แม้ว่าสาเหตุที่แท้จริงของ POIS จะไม่ชัดเจน แต่ทฤษฎีที่ยอมรับกันทั่วไปเกี่ยวข้องกับการแสดงอาการจากปฏิกิริยาการแพ้ ยา ประเภท I และประเภท IV ต่อน้ำอสุจิของตนเอง ทฤษฎีนี้ได้รับการสนับสนุนจากผลบวกของการทดสอบการทิ่มผิวหนังในผู้ชาย 88% ที่มีโอกาสเกิด POIS สูง POIS ยังพบในผู้ชายที่ผ่านการทำหมัน จากการศึกษาก่อนหน้านี้พบว่าหากการตอบสนองของภูมิคุ้มกันเป็นสาเหตุหลักของ POIS และหากพบโรคนี้ในผู้ชายที่ผ่านการฆ่าเชื้อด้วย ก็มีความเป็นไปได้สูงที่จะมีแอนติเจนอยู่ในน้ำอสุจิมากกว่าน้ำอสุจิเพียงอย่างเดียว